【人物与科研】武汉理工大学张方林课题组：联苯胺作为瞬态导向基团的钯催化苯甲醛邻位C(sp2)-H键的直接硒化反应

导语

苯甲醛邻位C(sp²)-H键直接硒化反应为构建C-Se键提供了新的途径，具有很高的原子经济性。近日，武汉理工大学张方林课题组基于亚胺瞬态导向策略，实现了钯催化苯甲醛邻位C(sp²)-H键的直接硒化。该反应条件温和、底物范围广泛，并且能够通过一步衍生化合成两种硒蒽和一种荧光探针。相关工作发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02530），武汉理工大学化生学院研究生乔慧豪为第一作者。

图1 钯催化苯甲醛邻位C(sp²)-H键直接硒化反应

（来源：Org. Lett.）

张方林课题组简介

张方林课题组主要从事过渡金属催化的C-H键活化以及官能团化方面的研究，目前已经在基于瞬态导向基导向的C(sp²)-H键的氯化、溴化、酰胺化、芳基化（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 888）、甲氧化（Org. Lett. 2019, 21, 3692）、烷化（Org. Lett. 2018, 20, 146）、硒化和C(sp³)-H键的芳基化（Science 2016，351，252）衍生化合成多环芳烃（Org. Lett. 2018, 20, 7620）、螺环结构（Tetrahedron Lett. 2018, 59, 3554）等领域取得了诸多进展。

张方林副教授简介

张方林，武汉理工大学化学化工与生命科学学院副教授。1999年本科毕业于华中科技大学大学。1999年至2002年从事于中国乐凯胶片集团公司研究院。2002年至2008年在华中科技大学攻读博士学位。2008年至2011年在华中科技大学从事博士后研究工作。2011年至今在武汉理工大学大学任职副教授。2014年至2015年在美国The Scripps Research Institute做访问学者（合作导师余金权教授）。已在国际著名化学期刊Science, J. Am. Chem. Soc., Org. Lett., Chem. Commun.等发表研究论文20多篇。主持承担国家自然科学基金、湖北省自然科学基金、武汉理工大学青年拔尖人才等项目。主要研究方向为药物合成、具有生理活性化合物的全合成。

前沿科研成果

联苯胺作为瞬态导向基团的钯催化苯甲醛邻位C(sp³)-H键的直接硒化反应

有机硒化合物，特别是二芳基硒化合物，由于其独特的光电特性和重要的生物活性，成为了各种光敏剂和药物的核心结构。此外，它们在催化、荧光探针和功能性有机材料中也发挥着关键作用。传统的有机合成方法是使用芳基卤化物或拟卤化合物来制备二芳基硒化物，这类方法往往需要多步反应，操作繁琐。为解决此类问题，张方林课题组基于亚胺瞬态导向策略，实现了苯甲醛邻位C(sp²)-H键的直接硒化。该反应条件温和、底物范围广泛，并且能够通过一步衍生化合成两种硒蒽和一种荧光探针。

图2 具有二芳基硒结构的光敏剂和药物分子

（来源：Org. Lett.）

作者选用邻甲基苯甲醛1a与二苯基二硒醚2a作为模板底物，最开始筛选了瞬态导向基（TDG），发现当使用联苯胺作为瞬态导向基，能达到最高74%的收率（表1）。在此基础上作者还筛选了几种铜盐和溶剂，发现使用溴化铜和DMF的结果最好。最终，作者筛选出最优反应条件：10 mol%的醋酸钯作为催化剂，30 mol%的联苯胺作为TDG，1当量的溴化铜作为氧化剂，DMF作溶剂，1a与2a在80 ℃下反应48 h，能以74%的收率得到目标产物3a。

表1 条件筛选

（来源：Org. Lett.）

得到最优反应条件后，作者考察了底物适用性。从图3，4结果可以看出，该反应具有很好的底物普适性。针对含不同取代基的苯甲醛和二芳基二硒醚，该硒化反应都能很顺利地进行，并以较好到良好的收率得到相应的二芳基硒化合物。产物4a的绝对构型可通过X-ray单晶衍射得到确认。

图3 苯甲醛底物拓展

（来源：Org. Lett.）

图4 二芳基二硒醚底物拓展

（来源：Org. Lett.）

为了验证该方法的应用性，作者进行了相应的克级规模制备实验和产物衍生化。图5结果表明，该反应能够在同样条件下实现克级规模制备，且能以58%的收率得到目标产物3h。通过在乙酸酐中用均三甲苯处理，3h可转化为5，收率为85％。在硫酸中加热3h可得到6，收率适中。最后，荧光探针7可以很容易通过3h与相应伯胺的一步还原缩合获得。

图5 克级实验和产物衍生化

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者进行了实验机理的探索实验（图6）。在竞争实验中，等摩尔的1a和1e参与反应得到3:1的3a和3e，这表明富电子的苯甲醛具有更高的反应活性。作者将自由基清除剂TEMPO、BHT和1,1-二苯乙烯加入到1a的模型反应中，发现这三种自由基清除剂对转化具有不同的影响：1当量的TEMPO使反应稍微减慢以产生较低的收率，而5当量的TEMPO显着抑制反应；在存在1当量BHT的情况下，反应完全停止；在加入1,1-二苯乙烯的情况下，用1当量甚至5当量的1,1-二苯乙烯处理都没有产生到显著的影响。这些结果表明了自由基没有参与催化循环。同时作者认为TEMPO和BHT可能与铜络合物相互作用，抑制硒化过程。当在D₂O存在下进行1l的催化硒化时，在产物3l中没有观察到氘引入，表明C-H键的裂解是不可逆的。最后，作者使用苯硒醇与1a反应，在标准条件下获得3a的收率为43％，这为提出的机理路径b提供了实验支持。

图6 控制实验

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，苯甲醛1与T8缩合形成亚胺A，亚胺A与催化剂Pd(OAc)₂相互作用，通过C-H键活化产生钯环中间体B。然后有三种可能的途径来完成催化循环。在路径a中，B与2a的氧化加成形成苯基硒化物取代的Pd(IV)物种C，其随后经还原消除产生邻硒化的亚胺D和Pd(II)物种E。一方面，D水解后释放预期产物3并再生瞬态定向基团T8用于下一催化循环。另一方面，E经乙酸处理后得到苯硒醇F并再生催化剂Pd(OAc)₂。苯硒醇F可以被铜盐氧化回到二苯基二硒醚2a，或与B作用生成五元钯环中间体G（路径b）。同时，Pd(II)物种E也可以与亚胺A相互作用以产生中间体G（路径c）。G经还原消除得到D和Pd(0)，Pd(0)可被铜盐氧化以再生催化剂Pd(OAc)₂。本研究不能排除三种可能路径和两种关键中间体（C和G）中的任何一种，更详细的机理研究正在进行中。

图7 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

综上所述，作者以联苯胺作为瞬态导向基团，成功开发了第一例Pd催化的芳香醛邻位直接硒化反应。该反应条件温和、官能团兼容性好，同时反应可以放大到克级规模。所得产物可通过一步衍生化转化为两种硒蒽和一种荧光探针。最后作者提出了合理的机制来解释催化循环。这种新开发的方法代表了一种实用且有效的制备有机硒化物的方法，该方法将来会有广泛的应用。

研究工作得到了国家自然科学基金（21602089）的资助。

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